Modelos Farmacofóricos para la búsqueda de potenciales inhibidores de NS5 Metiltransferasa del Virus del Zika mediante el uso de una plataforma de tamizaje masivo

Abstract

Introducción: La infección por el virus del Zika (ZIKV) representa un problema de salud pública en el Perú y el mundo debido a su capacidad de causar graves malformaciones congénitas y otras complicaciones neurológicas. Actualmente no existe terapia farmacológica específica, por lo que la búsqueda de inhibidores de la NS5 Metiltransferasa (NS5 MTasa) resulta ser una alternativa terapéutica atractiva. Objetivos: Diseñar, refinar y evaluar in silico modelos farmacofóricos para la búsqueda de potenciales inhibidores de la NS5 MTasa del ZIKV mediante el uso de una plataforma de tamizaje masivo. Metodología: Se diseñó, refinó y validó un modelo farmacofórico basado en la estructura de la NS5 MTasa mediante métodos experimentales in silico. Se realizó el tamizaje virtual masivo de 88 179 compuestos pertenecientes a dos bibliotecas comerciales. Se utilizó un protocolo de acoplamiento molecular previamente validado para analizar los hits resultantes. Resultados: El farmacóforo refinado se validó y obtuvo un desempeño confiable (Sensibilidad: 52.6%, Especificidad: 93.71%, AUC-ROC: 74%). El resultado del tamizaje masivo fueron 3 516 hits, los cuales fueron analizados mediante el protocolo de acoplamiento molecular validado. Se obtuvieron cuatro candidatos finales: NT_42, NT_374, NT_419 y H_05. Conclusiones: Se diseñó, refinó, validó y evaluó in silico un modelo farmacofórico basado en la estructura para la proteína NS5 MTasa. Se identificaron cuatro potenciales inhibidores, los cuales destacaron por cumplir las interacciones fundamentales descritas en la literatura, y por su correcta orientación tridimensional en el bolsillo de la proteína.

Introduction: Zika virus (ZIKV) infection represents a public health problem in Peru and worldwide due to its ability to cause severe birth defects and other neurological complications. Currently, there is no specific pharmacological therapy, making the search for NS5 Methyltransferase (NS5 MTase) inhibitors an attractive therapeutic alternative. Objectives: Design, refine and evaluate in silico pharmacophoric models, and search for potential inhibitors of the ZIKV NS5 MTase using a massive screening platform. Methods: A pharmacophore model based on the NS5 MTase structure was designed, refined, and validated using in silico experimental methods. A massive virtual screening was performed on a database of 88,179 compounds derived from two commercial libraries. A previously validated molecular docking protocol was used to analyze the resulting hits. Results: The refined pharmacophore was validated and showed reliable performance (Sensitivity: 52.6%, Specificity: 93.71%, AUC-ROC: 74%). The high-throughput screening yielded 3,516 hits, which were analyzed using the molecular docking protocol. Four final candidates were obtained: NT_42, NT_374, NT_419, and H_05. Conclusions: The pharmacophoric model based on the NS5 MTase receptor was designed, validated, refined, and evaluated in silico. Four potential inhibitors were identified, which stood out for fulfilling the fundamental interactions described in the literature and for their correct three-dimensional orientation in the protein pocket.